“Les cannabinoïdes synthétiques, comme le SDB-001 (1), se lient aux récepteurs CB1 et CB2 et exercent des effets cannabimimétiques similaires au (-)-trans-Δ9-tétrahydrocannabinol, le principal composant psychoactif présent dans la plante de cannabis. Les ligands du récepteur CB1 s’étant avérés avoir de graves effets psychiatriques indésirables, l’attention s’est portée sur l’exploitation de la valeur thérapeutique potentielle du récepteur CB2. Dans nos efforts pour découvrir de nouveaux agonistes sélectifs du récepteur CB2, 1 a été choisi comme point de départ pour l’identification de molécules cibles et une classe de dérivés 1H-pyrazole-3-carboxamide a ainsi été conçue, synthétisée et évaluée biologiquement. Des recherches systématiques sur les relations structure-activité ont permis d’identifier le composé le plus prometteur, le 66, comme agoniste sélectif des récepteurs CB2 avec des profils pharmacocinétiques favorables. En particulier, le traitement par 66 a atténué de manière significative l’inflammation dermique et la fibrose dans un modèle murin de sclérose systémique induit par la bléomycine, ce qui confirme que les agonistes des récepteurs CB2 pourraient servir de thérapeutique potentielle pour le traitement de la sclérose systémique.”

Jiang, B. E., Jiang, X., Zhang, Q., Liang, Q., Qiu, Z. L., Sun, X. B., … & Zhang, H. K. (2020). From a Designer Drug to the Discovery of Selective Cannabinoid Type 2 Receptor Agonists with Favorable Pharmacokinetic Profiles for the Treatment of Systemic Sclerosis. Journal of Medicinal Chemistry, 64(1), 385-403.

“Les données sont rapportées pour une étude du vitrométabolisme de deux nouveaux cannabinoïdes synthétiques, le N-(1-adamantyl)-1-pentyl-1H-indole-3-carboxamide (APICA) et son analogue fluoré, le N-(1-adamantyl)-1-(5-fluoropentyl)-1H-indole-3 carboxamide (5F-APICA, STS-135), qui sont des ingrédients actifs des mélanges à fumer vendus en Russie depuis 2012. Les cannabinoïdes ont été isolés des mélanges de plantes par chromatographie liquide préparative, puis incubés avec des microsomes hépatiques humains. Les métabolites formés ont été caractérisés par chromatographie liquide-spectrométrie de masse à triple quadripôle et par spectrométrie de masse à haute résolution avec ionisation par électrospray en mode ion positif. Il a été constaté que les HLM produisent des métabolites mono-, di- et trihydroxylés, ainsi que des métabolites N-desalkylés, qui peuvent être hydroxylés ultérieurement ; la liaison amide a résisté au clivage métabolique. Pour le 5F-APICA, une série de produits de défluoration oxydative s’est également formée. Pour la confirmation in vivo des métabolites formés, des échantillons ponctuels d’urine provenant de consommateurs de drogues ont été analysés avec la méthode créée. Il a été démontré que pour la détection de l’abus d’APICA, les métabolites préférés sont les espèces di- et tri-hydroxylées, tandis que dans le cas du 5F-APICA, un métabolite monohydroxy est une meilleure cible. Le métabolite N-despentyl (desfluoropentyl) hydroxyadamantyl fournit également une bonne rétrospectivité pour confirmer l’administration de l’un ou l’autre de ces cannabinoïdes.”

Sobolevsky, T., Prasolov, I., & Rodchenkov, G. (2015). Study on the phase I metabolism of novel synthetic cannabinoids, APICA and its fluorinated analogue. Drug testing and analysis, 7(2), 131-142.