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La kétamine est une substance dissociative classique de la classe des arylcyclohexylamines. C’est peut-être le membre le plus connu des dissociatifs, un groupe qui comprend le PCP, la méthoxétamine et le DXM. Le mécanisme d’action n’est pas entièrement connu, bien que l’on pense que le blocage du récepteur de glutamate NMDA est impliqué. La découverte en 1983 de la propriété antagoniste des récepteurs NMDA, récepteurs visés par la kétamine et la phencyclidine, a constitué une étape clé dans la compréhension de leur pharmacologie, y compris leurs effets psychotomimétiques chez l’homme.
L’action de la kétamine, surtout à haute dose, réduit les capacités psycho-motrices du consommateur. Cela rend tout déplacement risqué, il faut donc absolument éviter de conduire lorsque l’on a consommé de la kétamine. De plus, les effets sont dépendants de la dose. A faible dose sont ressentis des effets comme ceux de l’alcool et une certaine relaxation. A haute dose sont ressentis des effets hallucinogènes et une forte dissociation, pouvant aller jusqu’au “K hole”.
“L’histoire de l’utilisation récréative de la kétamine a commencé à peu près en même temps que ses premières applications en anesthésie, c’est-à-dire vers 1965. La kétamine est une drogue récréative puissante en raison de son action rapide, de sa courte durée d’action et de ses propriétés psychédéliques comme le “K-hole”, qui se caractérise par un état de dissociation extrême accompagné d’hallucinations visuelles et auditives et d’un sentiment d’expérience de mort imminente.”
Nowacka, A., & Borczyk, M. (2019). Ketamine applications beyond anesthesia–A literature review. European journal of pharmacology, 860, 172547.
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Effets
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Oral
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Nasal
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Légers
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50 - 100 mg
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10 - 30 mg
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Moyens
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100 - 300 mg
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30 - 75 mg
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Forts
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300 - 450 mg
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75 - 150 mg
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Très forts
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450 + mg
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150 + mg
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Phases
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Oral
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Nasal
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Début
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15 - 50 min
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15 - 30 min
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Effets principaux
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45 - 90 min
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15 - 45 min
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Descente
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3 - 6 h
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0.5 - 1 h
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Effets résiduels
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4 - 8 h
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2 - 12 h
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Une revue de la pharmacologie de la kétamine en 2018 nous apprend que la kétamine peut être administrée par de multiples voies : intraveineuse (i.v.), intramusculaire (i.m.), orale, intranasale, épidurale et intrarectale. Seulement, la biodisponibilité de la drogue change en fonction de la route choisie.
La voie d’administration la plus courante dans le milieu médical est la perfusion en intraveineuse, qui permet d’atteindre rapidement des concentrations plasmatiques maximales.
L’administration intramusculaire, utilisée dans les cas d’urgence chez les patients non coopératifs, les nouveau-nés et les enfants, présente une biodisponibilité élevée de 93 %, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans les 5 à 30 minutes suivant l’administration ; cependant, une analyse pharmacocinétique de population a rapporté une biodisponibilité beaucoup plus faible après l’administration i.m. de kétamine chez l’enfant (41 %).
En revanche, la biodisponibilité orale de la kétamine est limitée à 16 %-29 %, les concentrations maximales du médicament étant atteintes en 20-120 minutes, en raison d’un métabolisme hépatique de premier passage important. La biodisponibilité orale de la (S)-kétamine a été calculée comme étant de 8 % à 11 %, ce qui correspond au métabolisme de premier passage plus important de la (S)-kétamine par rapport à la (R,S)-kétamine.
La biodisponibilité de la kétamine par voie intranasale et intrarectale est respectivement de 45 % à 50 % et de 25 % à 30 %. L’administration intranasale est considérée comme une alternative intéressante à l’administration i.v. de kétamine car elle est moins invasive, entraîne une absorption systémique rapide et n’est pas sujette au métabolisme hépatique de premier passage.
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., … & Gould, T. D. (2018). Ketamine and ketamine metabolite pharmacology: insights into therapeutic mechanisms. Pharmacological reviews, 70(3), 621-660.
“La kétamine, un mélange racémique composé de (S)- et de (R)-cétamine, est utilisée en clinique depuis 1970. Bien qu’elle soit surtout caractérisée par ses propriétés anesthésiques dissociatives, la kétamine exerce également des actions analgésiques, anti-inflammatoires et antidépressives. Nous présentons un examen complet de ces utilisations thérapeutiques, en mettant l’accent sur la dose de médicament, la voie d’administration et l’évolution temporelle de ces effets. Les effets secondaires dissociatifs, psychotomimétiques, cognitifs et périphériques associés à une exposition de courte durée ou prolongée, ainsi qu’à l’utilisation récréative de la kétamine, sont également abordés.”
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P., … & Gould, T. D. (2018). Ketamine and ketamine metabolite pharmacology: insights into therapeutic mechanisms. Pharmacological reviews, 70(3), 621-660.
“La dépression majeure touche environ 350 millions de personnes, ce qui en fait la première cause d’invalidité dans le monde. Les traitements antidépresseurs ciblant le système monoaminergique ne soulagent les symptômes dépressifs que chez 50 % des patients, et les taux sont nettement inférieurs chez ceux dont la dépression n’a pas répondu de manière adéquate à au moins deux essais antidépresseurs adéquats. De plus, ces traitements ont un long délai d’action, généralement de 3 à 4 semaines. Il existe donc un besoin indiscutable d’antidépresseurs plus efficaces et à action plus rapide, la kétamine étant un candidat clé. Cependant, les études sur la kétamine dans la dépression ont-elles jusqu’à présent abordé des facteurs essentiels tels que la sécurité à court et à long terme ?”
Short, B., Fong, J., Galvez, V., Shelker, W., & Loo, C. K. (2018). Side-effects associated with ketamine use in depression: a systematic review. The Lancet Psychiatry, 5(1), 65–78. doi:10.1016/s2215-0366(17)30272-9
“La kétamine et ses métabolites sont excrétés dans les urines : 2 % sous forme inchangée, 2 % sous forme de norkétamine, 16 % sous forme de déshydronorkétamine et 80 % sous forme conjuguée des métabolites hydroxylés de la kétamine avec l’acide glucuronique. D’autres études sur des sujets humains ayant reçu de la kétamine marquée au tritium par voie intraveineuse ont montré que si 91 % de la radioactivité administrée pouvait être retrouvée dans les urines sur une période de cinq jours, seuls 20 % de la dose étaient retrouvés sous forme de substance mère, de norkétamine et de 5,6-déshydronorkétamine. Cela signifie qu’une grande partie de la dose intraveineuse de kétamine est convertie en d’autres métabolites dont la structure chimique et l’activité pharmacologique restent à établir. Des métabolites hydroxylés de la molécule mère et/ou de la norkétamine peuvent être formés in vivo et ensuite éliminés dans l’urine et la bile sous forme de conjugués. Plusieurs études ont décrit que des doses fréquemment répétées de kétamine prolongeaient son temps d’élimination jusqu’à 11 jours. Dans une autre étude, la norkétamine a été détectée dans des échantillons d’urine jusqu’à 14 jours après l’administration d’une dose unique de kétamine par voie intraveineuse à des enfants.“
Dinis-Oliveira, R. J. (2017). Metabolism and metabolomics of ketamine: a toxicological approach. Forensic sciences research, 2(1), 2-10.
Il manque encore d’études sur la prévalence de l’addiction à la kétamine. Utilisée dans un milieu médical contrôlé, elle semble avoir très peu de potentiel addictif, ce qui change lors de l’usage récréatif répété. Le risque de développer une addiction avec la kétamine semble donc modéré, mais la vigilance reste toujours nécessaire.
“L’effet maximal de la kétamine se produit en 20 minutes, les effets désirés se dissipant en 90 minutes ; la demi-vie de distribution est de 7 à 11 minutes et la demi-vie plasmatique est d’environ 2 à 4 h. La demi-vie courte et les propriétés pharmacocinétiques de la kétamine la rendent attrayante, mais peuvent aussi être à l’origine de son potentiel d’abus. Le problème de la dépendance à la kétamine a progressivement attiré l’attention depuis les années 1980 et a été mis en évidence dans de nombreux rapports de cas.
Des études animales ont démontré que la kétamine renforce le comportement d’auto-administration et la préférence de place conditionnée. Un traitement aigu à la kétamine augmente les concentrations extracellulaires de dopamine, un neurotransmetteur clé qui sous-tend les effets de renforcement de la toxicomanie dans le réseau neuronal du système de récompense (striatum et cortex préfrontal). On a émis l’hypothèse que la kétamine bloque les récepteurs NMDA du glutamate sur les neurones à acide gamma-aminobutyrique (GABA), ce qui entraîne la désinhibition des neurones dopaminergiques et l’augmentation subséquente de la libération de dopamine. Les résultats d’une étude récente indiquent notamment que, même à faible dose, l’administration répétée de kétamine peut renforcer le comportement de dépendance.
Chez l’homme, des études d’imagerie ont révélé que la kétamine pouvait provoquer la libération de dopamine au niveau du striatum. Les propriétés de renforcement et de récompense peuvent expliquer la propension à la dépendance à la kétamine et la tendance à l’augmentation de l’abus de kétamine au niveau mondial au cours des dernières décennies. En outre, les systèmes liés au stress, tels que l’axe hypothalamus-hypophyse-glandes surrénales, et les voies de signalisation de l’orexine et de l’ocytocine, qui ont été supposés jouer un rôle dans les mécanismes neuroadaptatifs sous-jacents au développement de la dépendance, ont été signalés comme étant déréglés chez les patients dépendants de la kétamine.“
Huang, M. C., & Lin, S. K. (2020). Ketamine abuse: past and present. Ketamine: From abused drug to rapid-acting antidepressant, 1-14.
“L’un des principaux dommages physiques est la cystite ulcéreuse induite par la kétamine qui, bien que son étiologie ne soit pas claire, semble particulièrement associée à l’utilisation chronique et fréquente du médicament. L’utilisation fréquente et quotidienne est également associée à des troubles neurocognitifs et, plus particulièrement, à des déficits de la mémoire de travail et de la mémoire épisodique. Des études récentes suggèrent certaines anomalies neurologiques qui pourraient sous-tendre ces effets cognitifs. De nombreux utilisateurs fréquents sont préoccupés par la dépendance et déclarent avoir essayé d’arrêter d’utiliser la kétamine sans y parvenir.”
Morgan, C. J., Curran, H. V., & Independent Scientific Committee on Drugs (ISCD). (2012). Ketamine use: a review. Addiction, 107(1), 27-38.
“Outre les effets psychologiques, la kétamine a également démontré, chez les consommateurs à long terme, des conséquences néfastes sur les voies urinaires. Shahani et al ont décrit pour la première fois en 2007 une série de neuf consommateurs quotidiens de kétamine ayant des antécédents d’urgence, de fréquence, de dysurie et d’hématurie sévères associés à une cystite ulcéreuse. La toxicité de la kétamine ne se limitait pas à la vessie et une atteinte des voies urinaires supérieures était possible. L’hydronéphrose, présente chez plusieurs consommateurs de kétamine, est liée à la contraction de la vessie, à une sténose urétérale, à un reflux vésico-urétéral ou à une altération de la fonction péristaltique du bassinet rénal ou de l’uretère. L’insuffisance rénale chronique peut être la conséquence finale de l’uropathie induite par la kétamine.“
Castellani, D., Pirola, G. M., Gubbiotti, M., Rubilotta, E., Gudaru, K., Gregori, A., & Dellabella, M. (2020). What urologists need to know about ketamine‐induced uropathy: a systematic review. Neurourology and Urodynamics, 39(4), 1049-1062.
“La présente étude a examiné le fonctionnement cognitif de consommateurs répétés de kétamine à la recherche d’un traitement après une période d’abstinence. Nous avons constaté que les consommateurs chroniques de kétamine présentaient des troubles de la mémoire visuelle (immédiate), de la mémoire verbale (immédiate et différée), de l’attention sélective et de l’inhibition de la réponse, ainsi que de l’attention auditive soutenue.
Notre étude a montré un déclin de la mémoire épisodique chez les consommateurs chroniques de kétamine, ce qui est cohérent avec les recherches précédentes sur les consommateurs fréquents ou récréatifs de kétamine. Ce déficit, en particulier dans le domaine de la mémoire épisodique visuelle, pourrait être lié à une activation réduite de l’hippocampe, une zone importante de la mémoire épisodique. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour définir les fondements neuronaux exacts associés à ce déficit.
Cette étude a également mis en évidence un déficit attentionnel, conformément à des recherches antérieures montrant que les consommateurs chroniques de kétamine présentaient de moins bonnes performances attentionnelles au début de l’étude et trois ans après l’abstinence. Des preuves similaires ont été observées chez les rats. Cependant, il existe des résultats contradictoires montrant que l’attention sélective et soutenue est intacte après une utilisation aiguë et répétée de kétamine. Cette divergence peut s’expliquer par le fait que les participants à la présente étude et à l’enquête précédente de trois ans ont consommé des doses plus élevées de kétamine sur une période plus longue. Cette notion est étayée par le fait que, dans notre étude, l’altération de l’attention sélective était corrélée à la durée d’utilisation de la kétamine. Curieusement, nous avons constaté que l’attention soutenue visuelle était préservée alors que l’attention soutenue auditive ne se rétablissait pas après le sevrage de la kétamine. L’une des raisons possibles est que la kétamine perturbe le traitement des informations auditives de manière sélective dans certaines zones du cerveau, une idée soutenue par plusieurs études sur les potentiels liés à l’événement (ERP). Une autre explication plausible est que l’attention générale soutenue a diminué alors que l’attention préservée a été limitée à environ 10 minutes, de sorte que les utilisateurs de kétamine ont manifesté des performances normales comparables dans l’ancienne tâche visuelle de 12 minutes. Néanmoins, d’autres études sont nécessaires pour vérifier cette hypothèse.“
Ke, X., Ding, Y. I., Xu, K. E., He, H., Wang, D., Deng, X., … & Fan, N. (2018). The profile of cognitive impairments in chronic ketamine users. Psychiatry Research, 266, 124-131.
Je n’ai pas pu résister à mettrene image de cheval pour présenter cette page sur la kétamine, mais il faut savoir que non, la kétamine n’est pas réservée aux chevaux et n’a pas été particulièrement inventée en premier lieu pour nos amis équidés. On l’utilise même chez les enfants et adolescents comme traitement de la douleur pour éviter les opiacés. De plus, il a été démontré chez les jeunes que la kétamine améliore généralement les symptômes dépressifs, diminue la suicidalité aiguë et réduit la labilité de l’humeur, bien qu’un certain nombre de personnes soient restées résistantes au traitement.
La kétamine est un anesthésique avec un effet dissociatif chez la personne qui consomme. Elle est utilisée comme antidépresseur et son action sur le glutamate (par les récepteurs NMDA) la rend intéressante pour les personnes résistantes aux antidépresseurs classiques. Bien que beaucoup relaient le mythe de la kétamine qui aurait été faite pour les chevaux, elle a en fait été développée afin de remplacer le PCP afin d’administrer une drogue moins hallucinogène.
Il est aussi possible d’entendre certains consommateurs affirmer que la kétamine se “recristallise” dans le corps et que ce phénomène serait à l’origine des différents problèmes sur le système urinaire. Seulement, absolument rien ne permet de soutenir cette affirmation à ce jour.
La combinaison de la kétamine et de l’alcool peut entraîner des réactions négatives, dont certaines peuvent mettre la vie en danger. Risque accru de problèmes des voies urinaires, de perte de mémoire, de ralentissement de la respiration, de coma et même de mort. Les symptômes d’une surdose de kétamine et d’alcool peuvent inclure une perte de conscience, un ralentissement du rythme cardiaque, une altération des fonctions motrices, des vomissements et une peau moite, et nécessitent une attention médicale immédiate.