La voie du nez

Facteurs physico-chimique

• Poids moléculaire et taille :
  Le nez est un filtre très efficace. Par conséquent, la taille du produit nasal a une incidence sur sa rétention dans la cavité nasale. Les particules de plus de 150 μm sont immédiatement évacuées de la cavité nasale et les particules de moins de 10 μm passent directement dans les poumons. C’est pourquoi la plupart des pompes de pulvérisation devraient générer un aérosol dont la taille moyenne des particules est comprise entre 40 et 100 μm afin de bien déposer le produit dans la cavité nasal. Les produits ayant une masse moléculaire inférieure à 300 Da n’ont pas d’impact majeur sur la perméation à travers les voies nasales, car ils pénètrent facilement à travers les canaux aqueux de la membrane. Mais pour les composés ayant une masse moléculaire supérieure à 300 Da, le taux de perméation à travers les voies nasales est significativement affecté. Pour illustrer l’importance de la taille sur l’administration nasale de médicaments, Pardeshi et al. ont comparé l’administration de dopamine, une petite molécule, à celle du facteur de croissance nerveuse, une protéine sécrétée relativement petite (poids moléculaire = 26 500 Da), et ont observé que les concentrations cérébrales étaient cinq fois plus élevées pour la dopamine que pour la protéine lorsqu’elles étaient dosées à la même concentration.
• Lipophilie :
  La lipophilie (ou liposolubilité) désigne la capacité d’un composé à se dissoudre dans les graisses, les huiles, les lipides et les solvants non polaires. La lipophilie d’un médicament influence principalement la perméabilité de sa membrane biologique. En général, les produits lipophiles de faible masse moléculaire sont bien absorbés par l’épithélium nasal, tandis que les peptides et les protéines, qui sont des produits hydrophiles plus volumineux, ont une biodisponibilité nettement inférieure.
• Coefficient de partage :
  Le coefficient de partage est défini comme le rapport des composés de distribution répartis entre la phase organique et la phase aqueuse à l’équilibre dans un système de distribution. Diverses études indiquent que les concentrations de médicaments dans le liquide céphalorachidien augmentent avec l’augmentation de la lipophilie ou du coefficient de partage des médicaments, concluant que le coefficient de partage est un facteur majeur régissant l’absorption nasale des médicaments. Il a été observé qu’il existe une relation quantitative entre le coefficient de partage et l’absorption nasale des médicaments.
• Solubilité et vitesse de dissolution :
  La solubilité du médicament est un facteur majeur dans le processus d’absorption des molécules à travers les membranes biologiques. Même si la relation entre la solubilité d’un médicament et son absorption à travers la muqueuse nasale n’est pas très documentée, les sécrétions nasales étant de nature plus aqueuse, un médicament doit avoir une solubilité aqueuse appropriée pour une dissolution accrue. La dissolution du produit est une autre étape limitant la vitesse d’absorption nasale, car l’absorption nasale n’aura lieu qu’après la dissolution du médicament. Ainsi, pour les formes posologiques en poudre et en suspension nasale, la vitesse de dissolution est un paramètre important. Après l’administration nasale, si la dissolution du médicament est lente, les particules seront éliminées des voies respiratoires, ce qui entraînera une réduction de la biodisponibilité.

Facteurs liés à la formule

• pH :
  L’absorption nasale et la perméation du produit sont souvent affectées par la valeur pKa et le pH. Le pH peut affecter la stabilité du produit.

• Irritation des muqueuses :
  De nombreux facteurs peuvent favoriser l’irritation des muqueuses, ce qui entraîne une faible absorption des molécules. De longues périodes d’administration intranasale ou un pH inférieur à 3 et supérieur à 10 du produit peuvent provoquer une irritation des muqueuses dans la cavité nasale.

• Viscosité :
  La viscosité décrit la capacité à répondre aux forces de déformation en s’écoulant. L’augmentation de la viscosité de la solution peut prolonger l’effet des préparations en spray nasal, mais les formulations très visqueuses peuvent altérer les fonctions régulières telles que la clairance mucociliaire et/ou la fréquence du battement ciliaire.
• Excipients :
  Plusieurs types d’excipients peuvent être nécessaires au cours du développement d’un nouveau médicament. Il s’agit notamment de solvants et de co-solvants pour maintenir l’ingrédient pharmaceutique actif à l’état dissous ou en suspension, ainsi que de conservateurs pour les produits non stériles.
• Distribution de la drogue :
  Le dépôt nasal d’un produit dépend de la vitesse de l’aérosol provenant du dispositif de pulvérisation, de la vitesse du flux d’air inhalé et de la taille des particules. Le médicament, lorsqu’il est administré par un spray nasal, se dépose principalement dans la région antérieure de la cavité nasale. Ensuite, la tension superficielle des gouttelettes et l’élimination mucociliaire répartissent la couche liquide dans la cavité nasale. Comme la couche de mucus nasal est continuellement renouvelée, le temps de séjour nasal du produit dépend de la vitesse à laquelle il se dissout dans la couche de mucus et pénètre dans la muqueuse.
• Concentration du produit, dose et volume d’administration
  La concentration, la dose et son volume jouent un rôle essentiel dans la performance de l’administration nasale. En ce qui concerne la concentration, des concentrations plus élevées entraînent une absorption plus importante. La dose doit avoir une limite supérieure de 25 mg/dose et le volume de la dose doit être compris entre 0,05 et 0,15 ml/dose (43). La faible surface de la muqueuse nasale limite l’administration de principes actifs à des volumes inférieurs à 200 μL, afin d’éviter la perte directe du médicament par écoulement antérieur ou postérieur. Le volume unitaire administré est également important car il semble que l’administration d’un seul volume de 100 μL entraîne un dépôt sur une plus grande surface que celle obtenue avec l’administration de deux volumes de 50 μL.

Facteurs biologiques

• Le débit sanguin nasal :
  Le débit sanguin nasal est un facteur clé pour maintenir un gradient de concentration au site d’absorption, qui est à son tour essentiel pour favoriser la diffusion du produit. Les produits vasoconstricteurs ou vasodilatateurs influencent le débit sanguin nasal et induisent ainsi une variabilité de l’absorption.
• Elimination mucociliaire :
  La première barrière qu’un agent pharmacologique rencontrera lors de son administration intranasale est la couche de mucus recouvrant les muqueuses olfactive et respiratoire. Le mucus est un mélange complexe sécrété par les cellules caliciformes de la muqueuse et composé de 95 % d’eau, 2 % de mucine, 1 % de sel, 1 % d’albumine, de lysozymes, de lactoferrine, d’immunoglobulines et de lipides. L’élimination mucociliaire nasale détermine la durée de séjour du psychotrope dans le nez, ce qui est fondamental pour son absorption. L’élimination mucociliaire est l’action combinée de la couche de mucus et des cils et est régulée par plusieurs facteurs tels que la température, le calcium intracellulaire, l’âge, l’exercice, le sommeil, les polluants environnementaux courants, la fumée de tabac, certaines maladies comme l’asthme, etc. La diminution du taux d’élimination mucociliaire entraîne un temps de contact prolongé du produit au site d’absorption, ce qui augmente l’absorption.
• Dégradation enzymatique :
  La membrane nasale est une fine couche d’épithélium prise en sandwich entre la membrane muqueuse sur le dessus et une membrane basale en dessous. Les cellules caliciformes, les glandes séromuqueuses et les transsudats du plasma sont responsables d’une grande partie de la sécrétion dans la cavité nasale. Ainsi, le liquide nasal représente une barrière enzymatique à l’absorption intranasale des psychotropes.
• Transporteurs et systèmes d’écoulement :
  Les glycoprotéines P sont des protéines membranaires glycosylées présentes dans les cellules épithéliales et se trouvent dans la muqueuse respiratoire nasale humaine. Il est important de mentionner qu’elles sont exprimées régionalement dans le nez, avec une expression plus élevée dans la muqueuse olfactive et une surexpression dans certaines formes d’inflammation chronique, ce qui pourrait avoir un impact sur l’administration des médicaments.
• État physique de la muqueuse nasale :
  Plusieurs maladies et modes de vie peuvent modifier les caractéristiques du transport mucociliaire. Certaines maladies, telles que le rhume, la rhinite et la polypose nasale, peuvent influencer l’absorption des produits en raison d’un dysfonctionnement mucociliaire, d’une hypo- ou d’une hypersécrétion et d’une irritation de la muqueuse nasale. La fumée de cigarette est un autre facteur environnemental qui peut influencer l’absorption intranasale (chez les fumeurs actifs et passifs). Même si l’élimination mucociliaire est altérée chez les fumeurs, en raison du nombre réduit de cils et des modifications des propriétés rhéologiques du mucus, ce changement ne semble pas avoir d’impact majeur sur la perméabilité de la muqueuse nasale.

Facteurs liés à l’outil utilisé

• Taille des particules des poudres :
  Comme indiqué précédemment, la taille des particules et le poids moléculaire des particules du produit nasal peuvent déterminer l’absorption du médicament administré. Dans une solution administrée sous forme de spray nasal, le diamètre aérodynamique des particules émises par le dispositif de pulvérisation doit être supérieur ou égal à 10 μm, afin d’assurer l’impaction des particules sur les muqueuses nasales et d’éviter qu’elles ne soient aspirées dans les voies respiratoires inférieures par le flux inspiratoire.
• Schéma de dépôt :
  Le dépôt nasal d’un médicament dépend de la vitesse de l’aérosol provenant du dispositif de pulvérisation, de la vitesse du flux d’air inhalé et de la taille des particules. Une vitesse élevée du médicament inhalé et une taille de particule élevée favorisent le dépôt intranasal. En outre, l’administration par pulvérisation et les angles du panache sont des facteurs déterminants pour une administration optimale du médicament. La combinaison d’un angle d’administration de 30° et d’un angle de panache de 30° a conduit à un dépôt principalement dans la région antérieure du nez, avec une efficacité de dépôt proche de 90 %.