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Le LSD (ou LSD-25) est une substance psychédélique classique de la classe des lysergamides. C’est peut-être la substance psychédélique la plus étudiée et la plus influente sur le plan culturel, ainsi que le prototype de lysergamide. Le mécanisme d’action n’est pas entièrement connu, bien que l’on ait pu étudier l’activité de la sérotonine sur les récepteurs 5HT-2A, et dans une moindre mesure la dopamine.
“La recherche sur le LSD dans les années 1950 était dominée par l’idée que la drogue pouvait être utilisée pour induire et étudier les maladies mentales. En qualifiant le LSD de psychotomimétique et en attendant un certain résultat des expériences, les psychiatres ont provoqué les réactions qu’ils s’attendaient à trouver. En présupposant que les patients deviennent mentalement malades sous l’effet du LSD, ils créaient des attentes qui favorisaient les expériences négatives et aggravaient les effets néfastes. D’autres facteurs liés au contexte et à l’environnement étaient également susceptibles de déclencher toute une série de réactions négatives. Bon nombre des sujets qui ont participé à la recherche étaient des patients psychiatriques hospitalisés qui n’avaient guère le choix de participer à des expériences.”
Hartogsohn, I. (2017). Constructing drug effects: A history of set and setting. Drug Science, Policy and Law, 3, 2050324516683325.
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Effets
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Sublingual
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Légers
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15 - 75 µg
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Moyens
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75 - 150 µg
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Forts
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150 - 300 µg
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Très forts
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300 + µg
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Phases
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Sublingual
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Début
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1 - 2 h
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Effets principaux
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3 - 5 h
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Descente
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3 - 5 h
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Effets résiduels
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jusqu'à 2 jours
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Le LSD-25 a de nombreux analogues, comme le 1P-LSD, l’ALD-52, le 1B-LSD, qui semblent être des pro-drogues du LSD-25. Une pro-drogue est un médicament ou un composé pharmacologiquement inactif qui, après avoir été ingéré, est métabolisé (c’est-à-dire converti dans l’organisme) en une substance pharmacologiquement active. Au lieu d’administrer un médicament directement, un promédicament correspondant peut être utilisé pour améliorer la façon dont le médicament est absorbé, distribué, métabolisé et excrété.
Le LSD-25 a été synthétisé pour la première fois en 1938 et ses propriétés psychoactives ont été découvertes en 1943. La similitude entre les effets psychotomimétiques subjectifs du LSD-25 et la schizophrénie a été constatée en 1947, ce qui a conduit à l’utilisation expérimentale du LSD-25 pour modéliser la psychose. De 1949 à 1966, le LSD 25 (Delysid) a été fourni aux psychiatres et aux chercheurs “pour mieux comprendre le monde des malades mentaux” et pour faciliter la psychothérapie.
Dans les années 1950-1960, le LSD-25 et la psychothérapie associée ont été étudiés dans le cadre de l’anxiété associée au cancer en phase terminale, à l’alcoolisme, aux troubles liés à l’utilisation d’opioïdes et à la dépression.
Le LSD-25 est une substance pharmacologique bien étudiée, avec plus de 1000 rapports publiés. Il a été un outil important pour les neurosciences et le développement de drogues et a influencé les arts et la société. La recherche clinique sur ce produit s’est arrêtée au début des années 1970 en raison de la pression politique exercée par la généralisation de son usage incontrôlé. Néanmoins, l’usage récréatif du LSD-25 est resté élevé. En 2010, on estime que 32 millions de résidents américains ont déclaré avoir consommé du LSD-25 au cours de leur vie. Dans les années 1990, la recherche clinique sur les hallucinogènes a repris très lentement avec des études expérimentales sur la psilocybine et la diméthyltryptamine. Ce n’est que très récemment qu’ont été publiés les premiers résultats de recherches modernes sur le LSD-25, la psilocybine et l’ayahuasca (qui contient du DMT) chez des patients en psychiatrie. La psychothérapie assistée par le LSD-25, légalement autorisée, est actuellement proposée à très peu de patients en Suisse, dans le cadre d’un usage compassionnel et sur la base d’autorisations au cas par cas délivrées par l’Office fédéral de la santé.
Les données proviennent de trois études utilisant des doses de : 200 μg p.o. (barres de gauche) ; 100 μg p.o. (barres du milieu) ; 75 μg i.v. (barres de droite) – de LSD chez des sujets sains. Le LSD a principalement augmenté les évaluations dans les sous-échelles des dimensions de l’infini océanique et de la restructuration visionnaire. Les augmentations induites par le LSD dans les sous-échelles de la dimension de dissolution anxieuse de l’ego et en particulier dans l’échelle d’anxiété étaient relativement faibles. Les changements induits par le LSD sur l’échelle 5D-ASC étaient significatifs par rapport au placebo pour toutes les doses de LSD et toutes les échelles, à l’exception des effets de la dose de 200 μg sur l’anxiété. Il n’y avait pas de différences statistiques entre les effets de la dose intraveineuse de 75 μg et de la dose orale de 100 μg de LSD sur les notes de l’échelle 5D-ASC. À 200 μg, le LSD a produit des évaluations significatives et pertinentes plus élevées de l’état de béatitude, de la révélation personnelle et de la signification modifiée des percepts par rapport à 100 μg. Les données sont exprimées comme la moyenne chez 24, 16 et 20 sujets pour les doses de 100 μg, 200 μg et 75 μg de LSD, respectivement.
Liechti, M. E. (2017). Modern clinical research on LSD. Neuropsychopharmacology, 42(11), 2114-2127.
La pharmacocinétique du LSD n’a été bien étudiée que pour des doses orales de 100 et 200 μg. Les courbes de concentration du LSD en fonction du temps et de l’effet subjectif en fonction du temps sont présentées à la figure 2. Aucune donnée n’est disponible sur l’évolution de la concentration en fonction du temps de la dose intraveineuse de 75 μg de LSD utilisée dans les études londoniennes. La pharmacocinétique du LSD est proportionnelle à la dose et la cinétique d’élimination est linéaire jusqu’à 12 heures. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1,5 heure après l’administration orale. La demi-vie d’élimination est d’environ 3 heures. Le LSD peut être détecté dans le plasma sanguin jusqu’à 12-24 heures après l’administration, en fonction de la dose.
Les effets subjectifs, cognitifs et sympathomimétiques du LSD oral reflétaient étroitement l’évolution des concentrations de LSD dans le plasma. Les effets subjectifs du LSD ont atteint leur maximum 2,5 h après l’administration et ont duré 8 h et 12 h après l’administration de 100 μg et 200 μg, respectivement (figure 2). Après l’administration intraveineuse de 75 μg de LSD, les effets subjectifs ont atteint leur maximum entre 45 et 120 minutes et ont duré de 7 à 8 heures. Après une dose unique de LSD, les effets pharmacodynamiques ont duré aussi longtemps que le LSD était présent dans l’organisme, sans qu’il y ait de preuve d’une tolérance aiguë aux effets du LSD.
Courbes de concentration du LSD en fonction du temps (a) et de l’effet subjectif en fonction du temps (b). Le LSD a été administré à une dose de 100 et 200 μg p.o. à 24 et 16 sujets sains, respectivement, au point temporel t=0. Les effets subjectifs du LSD (“tout effet subjectif de la drogue”) ont été évalués à plusieurs reprises à l’aide d’EVA (0-100%) ainsi que des échantillons de sang pour déterminer les concentrations plasmatiques de LSD. Les courbes de concentration de LSD (a) représentent la moyenne±SEM des courbes individuelles ajustées aux données observées à l’aide d’un modèle à un compartiment. Les courbes de l’effet subjectif de la drogue (b) représentent la moyenne±SEM des courbes individuelles ajustées aux données observées à l’aide d’un modèle Emax sigmoïdal lié aux concentrations prédites.
Liechti, M. E. (2017). Modern clinical research on LSD. Neuropsychopharmacology, 42(11), 2114-2127.
Le risque d’addiction au LSD est très faible voire inexistant. C’est une drogue considérée comme très sûre, à la fois physiquement et psychologiquement. La tolérance qui s’installe rapidement limite le risque d’abus et donc de consommations répétées qui pourraient mener à une dépendance.
“Une définition de l’addiction est la suivante : un trouble du comportement sous-tendu par des changements dans le cerveau, qui conduit à la poursuite de la consommation d’une drogue ou d’une substance en dépit de problèmes tels que le sevrage, et votre consommation de cette substance interfère avec votre vie familiale et sociale et vous cause un préjudice personnel.
Vous passez de plus en plus de temps à vous préoccuper de la substance, à essayer de l’acheter ou de la consommer ; vous y consacrez davantage d’argent. Vous commencez à abandonner d’autres activités au profit de la consommation. Vous pouvez perdre votre emploi ou vos relations familiales peuvent en être affectées.
Généralement, la dépendance comprend à la fois la tolérance – les effets diminuent avec le temps – et le sevrage – il y a des effets désagréables lorsque vous arrêtez. Les psychédéliques classiques ne correspondent pas à cette définition. Les centres de traitement ne sont pas remplis de personnes dépendantes au LSD ou à la psilocybine. Les centres de traitement ne sont pas remplis de personnes dépendantes du LSD ou de la psilocybine. L’élément clé est leur effet sur le cerveau. Les psychédéliques produisent une désensibilisation ou une tolérance très rapide. Si l’on continue à prendre du LSD, les effets euphoriques et psychédéliques diminuent rapidement. Cependant, contrairement aux drogues qui créent une dépendance, le fait d’en prendre davantage ne fait pas revenir les effets, c’est-à-dire que même si l’on voulait plus d’effets (ce qui n’est pas le cas de tout le monde), on ne pourrait pas les obtenir.
Une étude menée auprès de l’armée américaine a révélé que les effets du LSD disparaissaient dès le troisième jour. À l’époque de cette étude, la guerre froide était à son apogée. Une rumeur persistante affirmait que le LSD était si puissant que l’ennemi pouvait mettre une seule bouteille dans, par exemple, l’approvisionnement en eau de New York et désactiver son infrastructure. Mais la tolérance intervient si rapidement que cela n’est pas possible : au bout d’un certain temps, les gens cesseraient tout simplement de ressentir les effets.
Le test classique pour déterminer si une substance crée une dépendance est effectué sur des animaux. Si c’est le cas, les animaux continueront à s’auto-administrer, ce qui n’est pas le cas des psychédéliques. En outre, ils ne présentent aucun symptôme de sevrage, à une exception près : l’ayahuasca peut provoquer des symptômes de sevrage minimes.
En fait, une étude a conclu que la psilocybine présentait un risque de dépendance inférieur à celui de la caféine.“
Nutt, D. (2024). Psychedelics: The Revolutionary Drugs That Could Change Your Life—A Guide from the Expert. Hachette UK.
“Les résultats de cette étude pourraient permettre de conclure que les patients souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool pourraient bénéficier d’un traitement au LSD. D’autres études avec un groupe de contrôle de moindre qualité (les patients n’ont pas reçu un traitement comparable au groupe de traitement) ont également trouvé des différences significatives en faveur du traitement au LSD dans l’alcoolisme. De même, selon une analyse rétrospective d’études publiées à la fin des années 1960, le LSD est un agent thérapeutique potentiel pour le traitement de l’alcoolisme chronique. Une méta-analyse récente (83) de six des essais cliniques retenus pour cette revue a montré la supériorité du LSD sur le placebo dans le traitement de l’alcoolisme avec un odds ratio (OR) de 1,96 (intervalle de confiance à 95 % 1,36-2,84 OR, p = 0,0003). Cette étude a révélé qu’une dose unique de LSD était comparable en termes d’efficacité à la prise quotidienne de naltrexone, d’acamprosate ou de disulfiram dans le traitement de l’alcoolisme (84-86). D’autres études de notre revue ont également obtenu des résultats prometteurs concernant l’utilisation du LSD pour le traitement des troubles liés à la consommation d’héroïne, de l’anxiété, de la dépression, des maladies psychosomatiques et de l’anxiété liée à des maladies potentiellement mortelles.“
Fuentes, J. J., Fonseca, F., Elices, M., Farré, M., & Torrens, M. (2020). Therapeutic use of LSD in psychiatry: a systematic review of randomized-controlled clinical trials. Frontiers in psychiatry, 10, 943.
Le risque d’addiction est faible tout comme le risque de dégâts physiques et psychologiques. Pour autant, il est possible d’expérimenter un bad trip qui peut provoquer des troubles psychologiques durables ou non. La proportion de consommateurs de LSD à qui cette mauvaise expérience est arrivée est relativement faible, mais cela permet de montrer que réfléchir au set & setting est primordial.
Le LSD peut induire le “trouble de la perception hallucinogène persistente” – ou HPPD en anglais. Ce trouble est une affection rare, et donc mal compris, lié à la consommation de drogues hallucinogènes. La prévalence de ce trouble est faible ; il est plus souvent diagnostiqué chez des personnes ayant des antécédents de problèmes psychologiques ou d’abus de substances.
La dose léthale théorique du LSD serait de 100mg, à savoir des centaines de fois la dose récréative moyenne.
“La principale hypothèse neurobiologique est que les consommateurs de LSD pourraient développer une désinhibition chronique des processeurs visuels et un dysfonctionnement du système nerveux central (SNC). Cette désinhibition peut être liée à un courant intense généré par le LSD qui peut déterminer la destruction ou le dysfonctionnement des interneurones inhibiteurs sérotoninergiques corticaux avec des sorties d’acide gamma-aminobutyrique (GABAergique), impliqués dans les mécanismes de filtrage sensoriel des stimuli inutiles. L’efficacité de certaines options thérapeutiques chez un sujet atteint d’HPPD, telles que les agonistes adrénergiques α2 pré-synaptiques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les benzodiazépines et les stabilisateurs de l’humeur, confirmerait cette hypothèse neurobiologique. La tolérance inverse ou la sensibilisation qui apparaît après l’exposition au LSD peut expliquer les occurrences récurrentes après le retrait du stimulus.
Néanmoins, des expériences de type HPPD, telles que des flashbacks, des moments de déréalisation et des perceptions hyperintenses, sont rapportées dans des populations saines et chez des sujets non exposés au LSD. En passant des interactions biochimiques entre récepteurs à des zones macroscopiques, l’hypothèse d’une altération temporaire ou permanente du noyau géniculé latéral (LGN) a été émise. Le LGN, situé dans le thalamus, est associé aux voies de la perception visuelle. Des recherches récentes ont mis en évidence un dysfonctionnement cérébral chez les patients souffrant de neige visuelle, localisé principalement dans le gyrus lingual droit, impliquant peut-être le LSD. Halpern et al. ont suggéré que la HPPD pouvait être due à une suractivation subtile des voies visuelles principalement neuronales qui aggrave l’anxiété chez les sujets prédisposés après l’ingestion de drogues modifiant l’état d’éveil, y compris des substances non hallucinogènes. Selon Holland et Passie, le déclenchement environnemental par des situations ou des stimuli spécifiques ou d’autres éléments liés à l’expérience d’origine peut être impliqué dans les expériences de flash-back.“
Martinotti, G., Santacroce, R., Pettorruso, M., Montemitro, C., Spano, M. C., Lorusso, M., … & Lerner, A. G. (2018). Hallucinogen persisting perception disorder: etiology, clinical features, and therapeutic perspectives. Brain sciences, 8(3), 47.
“Cette étude a examiné le risque, les prédicteurs et la nature des expériences négatives liées au LSD conduisant à des interventions médicales d’urgence, en utilisant les données de ce qui, à notre connaissance, est la plus grande enquête au monde sur la consommation de substances psychoactives. Conformément aux attentes et à la littérature antérieure, les incidents liés au LSD ont été relativement rares, survenant chez 1,0 % des personnes ayant déclaré avoir consommé du LSD au cours de l’année écoulée. Ce taux de prévalence était similaire à ceux observés dans les enquêtes GDS de ces dernières années. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient d’ordre psychologique, tels que l’anxiété, la panique et la confusion, mais des réactions physiologiques ainsi que des accidents et des traumatismes ont également été observés. Une grande majorité des personnes interrogées ont été en mesure d’identifier les raisons de leurs expériences négatives, ce qui suggère que ces incidents pourraient être évités grâce à une politique publique davantage axée sur la réduction des dommages et moins sur la criminalisation des utilisateurs finaux.“
Kopra, E. I., Ferris, J. A., Rucker, J. J., McClure, B., Young, A. H., Copeland, C. S., & Winstock, A. R. (2022). Adverse experiences resulting in emergency medical treatment seeking following the use of lysergic acid diethylamide (LSD). Journal of Psychopharmacology, 36(8), 956-964.