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Les opiacés et opioïdes font partie des dépresseurs. L’effet recherché principalement est la sédation, l’euphorie et calmer le système nerveux, notamment les douleurs qu’elles soient physiques ou psychologiques. L’action des opioïdes vise à mimer l’action des endorphines.
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On appelle opiacé une substance dérivée de l’opium ; elle est donc d’origine naturelle, même si elle a été obtenue par hémisynthèse à partir de produits extraits de l’opium. On distingue :
• Parmi les molécules directement présentes dans l’opium : la morphine, la codéine, la thébaïne, la papavéraldine, la papavérine, la narcéine, la narcotine, la laudanosine…
• Parmi les molécules obtenues par hémisynthèse à partir des précédentes : l’héroïne, l’hydromorphone, l’oxymorphone, l’hydrocodone, l’oxycodone…
On peut définir un opioïde comme une substance qui ne répond pas à la définition d’un opiacé mais qui peut quand même se lier à un récepteur des opiacés. Il est commun de parler d’opioïdes pour parler des deux à la fois.
Cette liaison aux récepteurs peut entraîner soit une action tout à fait comparable à celle d’un opiacé ; on dit alors que l’opioïde est un agoniste entier. Soit une action partiellement comparable à celle d’un opiacé ; l’opioïde est alors qualifié d’agoniste partiel ou agoniste/antagoniste.
Cette liaison peut aussi aboutir à bloquer le récepteur et l’empêcher d’être disponible pour un opiacé ; on qualifie alors l’opioïde d’antagoniste.
• Agonistes entiers : méthadone, propoxyphène, péthidine….
• Agonistes/antagonistes : ce sont des produits pouvant être agonistes d’un type de récepteur et antagoniste d’un autre : la nalbuphine et la nalorphine sont des agonistes des récepteurs κ (kappa) et antagonistes des récepteurs μ (mu) ; la buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs μ (mu) et antagoniste des récepteurs κ (kappa).
• Antagonistes : la naloxone et la naltrexone sont deux antagonistes non sélectifs des récepteurs des opiacés, ils bloquent les trois types de récepteurs de la même façon.
Comme toutes les drogues, les opioïdes ne sont pas sans risque, mais ils représentent tout de même la majorité des décès par surdoses lorsqu’on parle de drogues illicites.
En 2015, 373 décès par surdose ont été dénombrés dans le registre général des causes de décès (figure 2). Ce nombre a connu un pic au milieu des années 1990, puis a baissé rapidement avec la diffusion des traitements de substitution aux opioïdes. Au cours de la dernière décennie, après une hausse de 2004 à 2010, suivie de fluctuations de 2011 à 2013 (peut-être en lien avec des changements méthodologiques), le nombre de surdoses tend à se stabiliser, voire à baisser chez les 15-49 ans. En revanche, il augmente chez les 50 ans et plus.
En 2019, sur 503 décès liés à l’usage abusif de substances illicites ou de médicaments, 178 sont liés directement à la méthadone, 46 à la buprénorphine, 114 à l’héroïne. Une cinquantaine d’autres décès sont liés à la morphine, la codéine, au tramadol, au fentanyl, la pholcodine et enfin la dihydrocodéine. C’est donc environ 390 décès imputables aux opiacés/opioïdes ce qui les place comme troisième classe de substance la plus mortelle. Notons toutefois l’écart important entre les 41 000 de l’alcool et les 390, ce qui donne un ratio d’1/100.
En 2021, sur 627 décès liés directement à l’usage de produits, 235 viennent de la méthadone, 49 de la buprénorphine, 28 de la morphine, 13 du tramadol et 6 de la codéine. Très peu, voir aucun décès, proviennent des autres opioïdes.
Chiffres clés des opioïdes, de l’OFDT.
“Les opioïdes sont des agonistes des récepteurs mu et jouent un rôle important dans le traitement de la douleur depuis des milliers d’années. Afin d’utiliser ces médicaments de manière appropriée et avec succès chez les patients, que ce soit pour contrôler la douleur, traiter les effets secondaires induits par les opiacés ou les syndromes de sevrage des opiacés, une solide compréhension de la pharmacologie de ces médicaments est cruciale. Les opioïdes agonistes complets les plus connus sont l’héroïne, la morphine, la codéine, l’oxycodone, la mépéridine et le fentanyl.“
Edinoff, A. N., Kaplan, L. A., Khan, S., Petersen, M., Sauce, E., Causey, C. D., … & Kaye, A. D. (2021). Full opioid agonists and tramadol: pharmacological and clinical considerations. Anesthesiology and Pain Medicine, 11(4).
“Le trouble de l’usage des opioïdes (OUD) est un trouble chronique récidivant qui, s’il est initialement dû à l’activation des neurocircuits de récompense du cerveau, engage de plus en plus les neurocircuits d’antirécompense qui entraînent des états émotionnels négatifs et des rechutes. Cependant, un traitement approprié permet de se rétablir, même si la propension à la rechute persiste. Le fardeau de l’OUD sur la santé individuelle et publique est immense ; on estimait à 26,8 millions le nombre de personnes vivant avec l’OUD dans le monde en 2016, avec >100 000 décès par overdose d’opioïdes par an, dont >47 000 aux États-Unis en 2017. Des essais bien menés ont démontré que le traitement agoniste opioïde à long terme par la méthadone et la buprénorphine est très efficace pour le traitement de l’OUD et peut sauver des vies.“
Strang, J., Volkow, N. D., Degenhardt, L., Hickman, M., Johnson, K., Koob, G. F., … & Walsh, S. L. (2020). Opioid use disorder. Nature reviews Disease primers, 6(1), 3.
“Les opioïdes sont des drogues puissantes qui usurpent et dominent la fonction de récompense des opioïdes endogènes et engagent une tolérance et un sevrage dramatiques via des neuroadaptations moléculaires et neurocircuitaires au sein du même système de récompense. Cependant, elles font également appel aux systèmes cérébraux du stress et de la douleur (somatique et émotionnelle) en produisant une hyperalgésie et une hyperkatifeia, qui entraînent un comportement prononcé de recherche de drogue par le biais de processus de renforcement négatif. L’hyperkatifeia (dérivé du grec “katifeia” qui signifie abattement ou état émotionnel négatif) est définie comme une augmentation de l’intensité de la constellation de signes et de symptômes émotionnels ou motivationnels négatifs du sevrage des drogues.“
Koob, G. F. (2020). Neurobiology of opioid addiction: opponent process, hyperkatifeia, and negative reinforcement. Biological psychiatry, 87(1), 44-53.
“La dépendance aux opioïdes est une maladie chronique et complexe caractérisée par des rechutes et des rémissions. Au cours de la dernière décennie, l’épidémie d’opioïdes ou la crise des opioïdes aux États-Unis a sensibilisé le public. La méthadone, la buprénorphine et la naloxone ont prouvé leur efficacité dans le traitement des personnes dépendantes, et chacune d’entre elles a des effets différents sur les différents récepteurs opioïdes.“
Wang, S. C., Chen, Y. C., Lee, C. H., & Cheng, C. M. (2019). Opioid Addiction, Genetic Susceptibility, and Medical Treatments: A Review. International Journal of Molecular Sciences, 20(17).
“Depuis la découverte des propriétés analgésiques et gratifiantes des opiacés tels que la morphine ou l’héroïne, le système mu-opioïde humain a été une cible pour la recherche médicale sur le traitement de la douleur et la dépendance. En effet, la douleur et le plaisir s’inhibent mutuellement et le système mu-opioïde a été suggéré comme un mécanisme neurobiologique commun sous-jacent. Récemment, l’intérêt de la recherche a étendu le rôle du système mu-opioïde endogène au-delà de la valeur hédonique de la douleur et du plaisir vers le comportement socio-émotionnel humain.“
Meier, I. M., van Honk, J., Bos, P. A., & Terburg, D. (2021). A mu-opioid feedback model of human social behavior. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 121, 250-258.
“La Nociceptine/orphanine FQ (N/OFQ) est un neuropeptide de 17 résidus qui se lie au récepteur de type opioïde de la nociceptine (NOP). La N/OFQ présente une homologie de séquence nucléotidique et aminoacidique avec les précurseurs d’autres neuropeptides opioïdes, mais elle n’active pas les récepteurs MOP, KOP ou DOP. En outre, les neuropeptides opioïdes n’activent pas le récepteur NOP. En général, l’activation du système NOP exerce des effets anti-opioïdes, par exemple sur la récompense et l’analgésie induites par les opioïdes. Le récepteur NOP est largement exprimé dans tout le cerveau, tandis que la localisation du système N/OFQ est confinée aux noyaux cérébraux qui participent à la réponse au stress, comme l’amygdale, le BNST et l’hypothalamus.“
Ubaldi, M., Cannella, N., Borruto, A. M., Petrella, M., Micioni Di Bonaventura, M. V., Soverchia, L., … & Ciccocioppo, R. (2021). Role of nociceptin/orphanin FQ-NOP receptor system in the regulation of stress-related disorders. International Journal of Molecular Sciences, 22(23), 12956.
“De nos jours, la douleur représente l’un des fardeaux sociétaux les plus importants. Les traitements actuels sont cependant trop souvent inefficaces et/ou accompagnés d’effets indésirables débilitants pour les patients souffrant de douleurs chroniques. En effet, l’opioïde prototype qu’est la morphine, comme beaucoup d’autres analgésiques puissants, présente des effets indésirables néfastes tels que la dépression respiratoire et la constipation, et entraîne également une tolérance, une dépendance physique et une addiction. L’urgence de développer de nouveaux traitements contre la douleur tout en minimisant les effets indésirables est donc cruciale. Au fil des années, le récepteur delta-opioïde (DOP) est apparu comme une cible prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies contre la douleur.“
Quirion, B., Bergeron, F., Blais, V., & Gendron, L. (2020). The delta-opioid receptor; a target for the treatment of pain. Frontiers in Molecular Neuroscience, 13, 52.
“De nombreux articles de recherche originaux ont été publiés, décrivant les résultats et soulignant les domaines de développement des agonistes kappa-opioïdes (KOA) en tant que nouveaux médicaments ; cependant, il n’existe pas d’article de synthèse unique résumant le vaste potentiel des KOA dans le développement de médicaments. Il est bien établi que les KOA sont efficaces dans l’atténuation de la douleur ; cependant, les KOA se sont également avérés bénéfiques dans le traitement d’une variété d’affections nouvelles mais qui se chevauchent souvent, notamment les maladies cardiovasculaires, le prurit, les nausées, les maladies inflammatoires, la rachianesthésie, les accidents vasculaires cérébraux, l’hypertension pulmonaire hypoxique, la sclérose en plaques, la toxicomanie et la dégénérescence post-traumatique du cartilage.“
Beck, T. C., Hapstack, M. A., Beck, K. R., & Dix, T. A. (2019). Therapeutic potential of kappa opioid agonists. Pharmaceuticals, 12(2), 95.
“Les différences individuelles dans les caractéristiques génétiques, fonctionnelles et structurelles du cerveau sont corrélées aux différences de gravité de l’OUD et aux résultats du traitement, et peuvent donc potentiellement être utilisées un jour pour informer la sélection du traitement de l’OUD. Cependant, étant donné l’hétérogénéité des résultats rapportés, d’autres recherches longitudinales à différents stades de la dépendance aux opiacés sont nécessaires pour obtenir une caractérisation convergente de l’OUD et améliorer le traitement et la prévention.“
Moningka, H., Lichenstein, S., & Yip, S. W. (2019). Current understanding of the neurobiology of opioid use disorder: An overview. Current behavioral neuroscience reports, 6, 1-11.
“Les surdoses d’opioïdes, dont beaucoup sont attribuées à l’utilisation de fentanyl illicite, sont actuellement l’une des principales causes de décès aux États-Unis. Bien que le fentanyl ait été utilisé en toute sécurité pendant des décennies dans des contextes cliniques, l’utilisation généralisée de fentanyl illicite est un phénomène récent. À partir de 2013, le fentanyl et ses analogues fabriqués illicitement ont commencé à apparaître dans les rues. Ces substances étaient ajoutées ou vendues comme de l’héroïne, souvent à l’insu de l’utilisateur. Le fentanyl étant très puissant, seules de petites quantités sont nécessaires pour produire des effets pharmacologiques, mais la marge entre les doses sûres et les doses toxiques est étroite. On sait étonnamment peu de choses sur les mécanismes de signalisation exacts qui sous-tendent la dépression respiratoire liée au fentanyl ou sur l’efficacité de la naloxone pour inverser cet effet.“
Comer, S. D., & Cahill, C. M. (2019). Fentanyl: Receptor pharmacology, abuse potential, and implications for treatment. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 106, 49-57.