“Les cannabinoïdes synthétiques (CS) constituent un groupe chimiquement diversifié de nouvelles substances psychoactives (NPS) qui ciblent le système endocannabinoïde, déclenchant une pléthore d’actions (par exemple, sensation d’humeur élevée, relaxation, stimulation de l’appétit) qui ressemblent à celles induites par le cannabis, tout en étant plus intenses. Bien que certains de ces effets aient été explorés pour des applications thérapeutiques, les effets psychoactifs anticipés plus forts que ceux du cannabis et la perception réduite des risques ont augmenté l’usage récréatif des CS, qui ont dominé le marché des NPS aux États-Unis et en Europe au cours de la dernière décennie. Cependant, l’augmentation des intoxications et des décès liés aux CS représente un problème majeur de santé publique et constitue un défi important pour les décideurs politiques.

Nous passons ici en revue la pharmacologie et la toxicologie des CS. Une caractérisation approfondie de la pharmacodynamique et de la toxicodynamique des CS est importante pour mieux comprendre les principaux mécanismes qui sous-tendent les effets aigus et chroniques des CS, interpréter les résultats cliniques/pathologiques liés à l’utilisation des CS et améliorer la prise de conscience des risques liés aux CS.”

Roque-Bravo, R., Silva, R. S., Malheiro, R. F., Carmo, H., Carvalho, F., da Silva, D. D., & Silva, J. P. (2023). Synthetic cannabinoids: A pharmacological and toxicological overview. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 63, 187-209.

“L’usage récréatif généralisé des cannabinoïdes synthétiques (SCB) représente un problème majeur de santé publique, car les rapports d’intoxications et de décès consécutifs à l’utilisation de SCB s’accumulent rapidement. Plus précisément, un lien direct entre l’utilisation des SCB et les lésions rénales aiguës (AKI) a été établi, bien que les mécanismes physiopathologiques restent à définir. Ici, nous avons évalué la néphrotoxicité in vitro de 3 BSC couramment détectés et structurellement distincts – AB-FUBINACA, JWH-122 et THJ-2201 – dans des cellules de tubules proximaux humains (HK-2), afin de vérifier les similitudes et/ou les différences potentielles concernant leurs signatures de néphrotoxicité. Nous avons montré que 2 des 3 PSC testés, à savoir le JWH-122 et le THJ-2201, à des concentrations pertinentes in vivo (1 nM-1 μM), déclenchaient des voies de mort cellulaire apoptotique, principalement par le biais d’un mécanisme commun impliquant la dérégulation de la fonction mitochondriale (c’est-à-dire avec une hyperpolarisation de la membrane mitochondriale et une augmentation des niveaux d’ATP intracellulaire), en tant que principale signature moléculaire du mécanisme de néphrotoxicité. Il convient de noter qu’aucun SCB n’a affecté la viabilité cellulaire (réduction du MTT, libération de lactate déshydrogénase, inclusion de Neutral Red). L’utilisation des antagonistes des récepteurs cannabinoïdes (CBR) SR141716A et SR144528, ainsi que des cellules HEK293T, qui n’expriment pas les CBR, a confirmé l’implication de ces récepteurs dans l’hyperpolarisation de la membrane mitochondriale médiée par les SCB, mais pas sur d’autres événements, ce qui suggère une action hors cible régulant la mort des cellules rénales induite par les SCB. Nos résultats renforcent encore l’importance du système endocannabinoïde dans le maintien de la fonction mitochondriale dans les cellules rénales, car nous démontrons que l’incubation de HK-2 avec des antagonistes CBR ou des inhibiteurs de la biosynthèse endocannabinoïde (c’est-à-dire l’arachydonyl fluorophosphonate de méthyle, la tétrahydrolipstatine) a produit à elle seule des effets délétères similaires à ceux qui sont maintenant rapportés pour les SCBs. Dans l’ensemble, la néphrotoxicité induite par les SCB semble être principalement régulée au niveau mitochondrial, mais les mécanismes spécifiques impliqués nécessitent des éclaircissements supplémentaires.”

Silva, J. P., Araújo, A. M., de Pinho, P. G., Carmo, H., & Carvalho, F. (2019). Synthetic cannabinoids JWH-122 and THJ-2201 disrupt endocannabinoid-regulated mitochondrial function and activate apoptotic pathways as a primary mechanism of in vitro nephrotoxicity at in vivo relevant concentrations. Toxicological Sciences, 169(2), 422-435.